5. 經顱磁刺激聯合腦電圖（TMS-EEG）同步的難點
1.電極易產生感應電流
常規電極一般為圓環形在 TMS 強磁場下因為電磁感應現象易在電極中產生感應電流，容易造成灼傷頭皮，另外因為磁場強度比較大，與電極連接的放大器也容易損壞腦電放大器。
圖 1 常規電極和 TMS 同步電極
解決方案：采用同步 TMS 采集的專用電極
1.TMS 兼容的電極具有輕薄特點，厚度小于4毫米，不會因為電極高度過高影響 TMS 刺激效果。
2.電極采用特殊的設計，使得在強磁場下不會產生感應電流導致放大器飽和情況；該解決方案允許經顱磁刺激線圈放置非常接近頭皮和抒發與低強度刺激誘發反應。
2.EEG 偽影
TMS 刺激帶來的 EEG 偽影，造成 EEG 信息的缺失，如果要分析刺激中的狀態就沒辦法進行分析。BrainProducts 同步配套的分析軟件 Analyzer 分析軟件強大，利用軟件可糾正因為 TMS 同步采集造成的偽影。
圖 2 修正前后圖形對比
6. 經顱磁刺激聯合腦電圖（TMS-EEG）結合方案
TMS 與 EEG 結合使用可以在進行 TMS 刺激時采集受試者的 EEG 信號，研究 TMS 對大腦的影響。這一直是學者希望進行的研究課題，但是過去由于技術的限制，如 TMS 強大磁場對 EEG 信號的干擾，偽差去除的濾波技術等，很久以 來無法實現。現在德國 BP 公司與英智科技公司聯合，研制出了 TMS 與 EEG 結合的方案。
圖 3 EEG&TMS 結合使用
為什么結合 EEG & rTMS ?
- EEG 和 TMS 結合可提供更有意義的應用：
- 大腦皮層連接評估：EEG 可以記錄到 TMS 刺激在大腦皮層的誘發電位，以評估皮層的反應和連接；
- 交互：研究在一個認知任務中 TMS 在何處，什么時候以及如何影響功能網絡；
- 定位：影響大腦活動以了解皮層節律與知覺，認知或運動過程之間的關系；
- TMS 的高能量特性和 EEG 的高分辨率特性 -> 技術挑戰
技術挑戰與解決方法
將 TMS 與 EEG 結合進行研究是一個技術上的挑戰，因為 :
- ⑴. TMS 線圈在進行刺激時誘發出很強的電磁場，會長時間使放大器處于飽和狀態，而影響 EEG 信號的采集；
- ⑵. TMS 脈沖對 EEG 信號將持續數百毫秒；
- ⑶. 在 EEG 導連線上 誘導出市電噪聲（50 或 60Hz）；
- ⑷. 刺激結束后的 TMS 線圈充電會對 EEG 造成干擾。
放大器飽和
TMS 刺激時的強大磁場可長時間的使 EEG 放大器處于飽和狀態，無法進行腦電信號的采集，直到最近幾年避免這種現象的唯一方式是屏蔽放大器。例如屏蔽 Bp 公司的 BrainAmps 放大器，如果 TTL 脈沖的正向波輸入到 pin23，pin24 接地（pin1），則在脈沖持續時間內，放大器的輸入為零，從而造成在此時間按 內的 EEG 信號的損失，如圖所示：
圖 4 屏蔽下的放大器信號及其造成的 EEG 信號的損失
解決方案：
BP 公司的放大器在 TMS 刺激的條件下進行 EEG 采集，無需任何屏蔽設備， 其獨有的 BrainAmp MR 放大器可以在任何強度的磁場條件下進行使用，其寬大的動態范圍可以在 TMS 強磁場存在的條件下持續記錄 EEG 信號，如圖所示：
圖 5 BP 公司的放大器可進行連續的 EEG 信號采集
TMS 誘導的偽差
TMS 刺激誘發的強大磁場導致電極和電極導連線中產生電流（渦流），該磁場衰減時間的長短與電極和頭皮之間的阻抗有很大的關系。如果阻抗值小于 5KOhm，偽差持續的時間為 5ms，阻抗值超過 5Kohm，偽差持續的時間將超過 20ms。
解決方案一：放大器
BP 公司的 BrainAmpDC 和 BrainAmp MR Plus 放大器的靈敏度和范圍可調， 以縮短偽差的持續時間，TMS 與 EEG 結合使用推薦設置：
- A/D 分辨率：0.1 或 0.5 uV（根據刺激強度設置）；
- 采樣率：5000Hz/Ch
- 硬件帶寬：DC 至 1000Hz
由于 TMS 脈沖包括高頻成分，采用低采樣率或較窄的濾波會增加偽差的持續時間。
解決方案二：輕薄的電極帽
BP 公司 TMS 專用電極帽，厚度只有 4mm，TMS 線圈可盡量的接近受試者頭顱，即使較低刺激強度亦可誘發受試者出現反應。
圖 7 BP 的 EasyCap
解決方法三：相位同步
通過 TTL 脈沖信號與 TMS 刺激器實現同步，以便信號采集后的偽差去除， 例如在 TMS 刺激時記錄 5Hz 的正弦波，可以在采集到的數據中清楚地顯示 TMS 脈沖偽差，如圖所示：
圖7 EEG 信號混合 TMS 同步偽差信號
圖8 偽差去除后的正弦信號
圖 9 偽差去除后的正弦信號（局部放大圖）
EEG 導線的干擾信號
TMS 線圈發出刺激的同時會在 EEG 導連線上誘導出市電的干擾信號（50 或 60Hz），影響 EEG 信號的瀏覽。采用陷波方式濾除干擾會產生更長時間的偽差信號。
圖 10 有市電干擾的 EEG
圖 11 通過陷波濾波后的 EEG
解決方案一： 英智科技研發生產的 MU 主機不會對 EEG 產生市電干擾。因為主機采用了全金屬的材料對內部部件進行屏蔽，而且內部的設計對噪聲進行了濾除。
圖 12 YINGCHI MU 系列主機
解決方式二： 按照特定的方式擺放電極帽上 EEG 導線的位置，可以在 TMS 刺激時記錄到干凈的EEG 信號。根據電磁感應定律，導連線與磁場方向平行時，導線中的感應電流最小。EasyCap 電極帽的電極線可 360 度旋轉，無論刺激部位在何處，導連線均可擺放在最佳的位置。
充電偽差
大部分商用 TMS 刺激器在充電時會對 EEG 數據造成干擾。D.Veniero 等人報道刺激強度的增加會延長充電偽差的影響時間。而該偽差的形狀與生理信號非常相似，會讓研究人員誤認為是 TEP。見下圖：
圖 14 Veniero et al. / Clinical Neurophysiology
解決方案：
MU 系列主機不會誘發產生充電偽差。因為在充電回路中的高頻噪聲波幅很低，而且在線圈的輸出端有一個額外的高頻率波器。
EEG 與 TMS 結合是非常有意義的，它為研究人類大腦功能提供了新的領域。 英智科技公司與 Brain Product 公司合作研究，解決了長久依賴 EEG 與 TMS 結合 存在的技術問題，為認知神經學家，臨床醫生提供了完美的解決方案。
7. 與 TMS 結合的 EEG 設備
放大器：BrainAmp DC 或 BrainAmp MR plus
電極帽：EasyCap TMS
同步：同步盒
1.BP 腦電與 TMS 結合
TMS-EEG 的聯合應用是一種研究神經電生理的新型技術手段，該技術利用 EEG 在時間分辨率上的優勢，使得研究人員可以追蹤到 TMS 誘發的神經元電位瞬態變化。該技術可記錄到 TMS 誘發的皮質電位和從刺激部位向遠處擴散的電位， 便于觀察 TMS 刺激的短期與長期效果。但是如何保證磁刺激與腦電記錄完美同步，又保證腦電記錄不受干擾，這需要特殊的設備使得兩種技術可以完美結合。
圖 14 BP 腦電與 TMS 結合
同步采集盒
時鐘和 TMS 的時鐘同步起來，保持腦電和刺激儀的極性相同，保證刺激和腦電數據完全同步。
BrainAmp DC/MR PLUS 放大器
TMS 刺激引起能在放大器上產生長時間的高能電磁場，如果放大器沒有及時達 到飽和點，TMS 脈沖能引起持續數百毫秒的干擾。BrainAmp DC/MR PLUS 放大 器是特別適合于 EEG 和 rTMS 的聯合應用解決方案，放大器帶寬可以由軟件來控制操作范圍，所以 BrainAmp DC/ MR PLUS 能在高能電磁場里面工作。這種設計能保證放大器在磁刺激時候也能記錄神經生理數據，而不需停止記錄，從而保證沒有任何數據丟失。
Brain Products 電極帽
Easycap 電極帽專門為腦電和磁刺激聯合使用設計，電極夾直徑小于 4mm，能保證線圈盡量貼近頭皮，保證使用刺激能量最小；電極能旋轉，可以在刺激前整理電極連線，保證刺激干擾最小
應用方向
① 經顱磁刺激（TMS）與腦電（EEG）采集系統結合進行 TMS 誘發電位分析是一種有效地揭示腦功能的方法。TMS 誘發電位分析目前使用的主要方法有： 直接波形分析、頻譜分析、全局平均場幅度方法（GMFA）、最小范數估計（MNE） 等。TMS 誘發電位的研究正處于蓬勃發展階段，現階段主要應用在分析 TMS 對 大腦的影響、探索大腦功能、研究神經連接以及分析神經類藥物的作用等方面。
② TMS 引起的局部大腦區域短暫、虛擬損傷可以給認知神經科學研究提供補 充手段，EEG 高時間分辨率可以讓 TMS-EEG 技術可以用來研究大腦功能聯通性、 注意的機制、大腦不同頻率的振蕩關系等問題。
③ 大腦皮層連接評估：EEG 可以記錄到 TMS 刺激在大腦皮層的誘發電位，以 評估皮層的反應和連接；
④ 交互：研究在一個認知任務中 TMS 在何處，什么時候以及如何影響功能網 絡；
⑤ 定位：影響大腦活動以了解皮層節律與知覺，認知或運動過程之間的關系；
⑥ TMS 的高能量特性和 EEG 的高分辨率特性 -> 技術挑戰
2.CGX 腦電與 TMS 結合
Yingchi 無線干電極腦電由于準備快速的優勢，完美解決了傳統采用濕電極 在 TMS 刺激后需要浪費很多時間準備二次采集腦電信號的問題，為 TMS-EEG 聯合使用提供全面可靠的腦電數據
研究實例：
1）TMS-EEG 技術在抑郁癥治療中的應用
圖 15 A 重度抑郁癥患者接受 6 周 rTMS 治療后的改善者（左）和無改善者（右）在 1 周 rTMS 治療后測量的 theta cordance 改變量。B 表示改善者和無改善著的 t 檢驗差值的統計學顯著性。
rTMS 治療一周后的中央皮層的定量腦電圖 Theta cordance 改變量可以預測 重度抑郁癥患者接受 6 周 rTMS 治療的效果。1
2）TMS-EEG 技術在腦網絡連接研究中的應用
圖16
每種 rTMS 條件（即偽刺激，左 TPJ，左 AG，右 AG，左 IPS，右 IPS）下， TMS 刺激之前（1 分鐘，前 TMS）和之后（1 分鐘，后 TMS）的四種典型的的 靜息腦電圖微狀態的地形圖。使用 rTMS 抑制頂葉背側注意網絡（DAN）和默認 模式網絡（DMN）關鍵部位，可觀察到微狀態 C 的明顯變化，而其他三種地形 圖則不受影響，提供了 TMS 刺激造成微狀態改變的因果證據。由于微狀態 C 與 屬于扣帶回網絡（CON）的區域的活動有關，該結果在某種程度支持靜息狀態 下 CON 和 DAN 和和 DMN 網絡之間關聯的理論。表明 rTMS 對某一腦區的選擇 性抑制可以重組整個腦區的活動，揭示不同大腦網絡活動之間的因果關系。2
參考文獻：
1 Aimee M Hunter, et al. Change in Quantitative EEG Theta Cordance as a Potential Predictor of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Clinical Outcome in Major Depressive Disorder[J]. Clin EEG Neurosci, 2018, 49(5):306-315. IF=1.842
2 Pierpaolo Croce, et al. Offline stimulation of human parietal cortex differently affects resting EEG microstates[J]. Sci Rep, 2018, 8(1):1287. IF=4.370
